氬氣的生物學效應有哪些？
在化學元素表中，零族是一類比較特殊的物質，這些物質大部分是化學性質非常不活潑的單原子氣體，人類在發(fā)現(xiàn)這些元素時有許多傳奇故事。在地球上，人類首先發(fā)現(xiàn)的稀有氣體是氬?，F(xiàn)在初步研究提示，懶惰氣體氬氣可能具有十分重要的臨床應用價值。這里給大家進行簡單介紹，以引起相關同行的關注。
一、懶惰氣體氬氣的發(fā)現(xiàn)
英國著名化學家卡文迪許在1785年發(fā)現(xiàn)了氫，他試圖把空氣中的氮氣和氧氣完全去除。他先在空氣中通入過量的氧氣，用放電法使空氣中的氮氣和氧氣反應生成一氧化氮，然后用堿溶液吸收一氧化氮，剩余的氧再用紅熱的銅除去。但即使把所有的氮氣和氧氣都除去了，仍然存在著少量的殘余氣體。卡文迪許報道了他的這項實驗結果，但在當時沒有引起其他化學家的注意，他本人也沒有再進一步研究。其實，在這“殘余氣體”內就隱藏著另外一族的化學元素。如此一來，發(fā)現(xiàn)新元素的機會就這樣從他身邊溜走了。
一個世紀后，英國物理學家瑞禮男爵三世在研究大氣中各種氣體的密度時，發(fā)現(xiàn)從空氣中除去氧氣以后，所得到“氮氣”的密度是1.2 572 g／L，然而從氮化物中制得氮的密度是1.2 507 g／L。雖然兩者之間的差異只顯現(xiàn)在第三位小數(shù)上，但已經超過了當時的實驗誤差范圍。瑞禮無法給予合理的解釋，便把這個實驗事實公布于世，征求解答。后來，英國化學家瑞姆賽爵士繼續(xù)這項研究，經過瑞禮和瑞姆賽反復精確的實驗，最后都得到一種空氣的殘余氣體，這種氣體的體積約占原空氣體積的1%，而且比氮氣稍重，經過光譜分析后才斷定這種氣體是一種新元素。在1894年，瑞禮和瑞姆賽宣布了這一元素的發(fā)現(xiàn)，并且把它定名為argon，古希臘文有“懶惰”的意思，中文的譯名是“氬”。這也就是在科學界中廣被傳說的“第三位小數(shù)的勝利”。
二、高壓氬具有麻醉作用
氬的原子序數(shù)為18，零度條件下，密度為1.784 g/L，比氮的密度1.251 g/L稍高。在27度條件下，氬的熱傳導系數(shù)為0.0178W/mK，氮的熱傳導系數(shù)為0.0260 W/mK。關于氬的生物學效應，最早見于二十世紀30年代的潛水醫(yī)學研究，該研究的目的是為探索一些空氣中的氣體成分是否適用于潛水呼吸。在經過大膽的親自參與的試驗后，潛水醫(yī)學研究者發(fā)現(xiàn)氬的麻醉作用高于氮氣。不過高壓下兩者在呼吸阻力和心理學效應無明顯區(qū)別。根據(jù)righting reflex（ED50）評估氬的麻醉作用，小鼠為15.2 atm，但Sprague–Dawley雄性大鼠為27.0 atm（+/-2.6 atm）。顯然在常壓下，氬氣沒有任何麻醉作用。
三、氬氣的器官保護作用
關于氬氣的器官保護作用，研究最多的是神經保護作用。俄羅斯研究者在國際上率先描述了氬氣的神經保護作用。他們評價了氬氣對低氧混合氣呼吸引起的低氧損傷。Soldatov等發(fā)現(xiàn)，通過增加氬氣的濃度（25 to 77%），可以顯著提高低氧情況下動物存活率?？梢愿纳迫祟愒诘脱跚闆r下復雜操作和智力技能。Yarin等發(fā)現(xiàn)氬氧混合氣體（21% O2/5% CO2/74% argon）暴露48小時可以顯著減輕順鉑和慶大霉素誘導的新生大鼠耳蝸聽毛細胞損傷。
許多年以后，Ma（馬大青）等證明，75%的氬氣處理24小時可以顯著保護90分鐘缺氧聯(lián)合低糖誘導的神經細胞損傷。其保護效應和另一個更著名的具有生物活性的惰性氣體氙氣的效應（馬大青是國際上研究氙氣的效應最多的學者）。同時沒有發(fā)現(xiàn)氖和氪存在類似效應。而氦的效應反而是損傷效應。
在相對復雜的離體模型中，Loetscher等發(fā)現(xiàn)氬氣對氧糖剝奪和腦創(chuàng)傷（這個模型怎么作）腦片培養(yǎng)的海馬損傷具有顯著的保護作用。通過比較25, 50 和74%等不同的氬氣濃度，結果發(fā)現(xiàn)，50%的氬氣濃度可產生最理想的保護效果。在損傷后3小時，氬氣仍可以表現(xiàn)出保護效應。這提示氬氣具有潛在的臨床應用價值。上述發(fā)現(xiàn)都是在離體條件下發(fā)現(xiàn)的。
Ryang等使用在體模型，驗證了氬氣的神經保護效應。最初拴線法造成局部缺血2小時再灌注MCAO大鼠模型，誘導缺血1小時后，動物分別通過面罩呼吸50% argon/50% O2或50% N2/50% O2 for 1小時。再灌注24小時后，和對照組相比，氬氣治療組動物腦梗死體積顯著減小，同時動物的一般狀況明顯改善。David等采用紋狀體注射NMDA或MCAO模型，結果發(fā)現(xiàn)50%,氬氣治療可以顯著減少NMDA注射和MCAO誘導的腦損傷。如果在損傷后氬氣治療，雖然皮層仍可以產生保護作用，但對皮層下?lián)p傷具有促進作用，對神經功能缺陷無明顯影響。和大多數(shù)神經保護作用類似，在MCAO模型，缺血過程50%的氬氣的治療作用超過缺血后治療效果。
在心臟停止引起的神經損傷模型中，Brucken等發(fā)現(xiàn)大鼠7分鐘心室纖顫復蘇后可引起明顯的神經功能異常。復蘇后呼吸70% argon 1 h，7天后神經功能異常明顯緩解。同時新皮層和海馬CA 3/4神經細胞壞死數(shù)量明顯減少。Argon的神經保護效應在新生兒腦缺血缺氧模型中也被研究過，Zhuang等發(fā)現(xiàn)，70%的Argon、氦和氙，分別在缺氧后治療2小時，均可以明顯改善中度（90分鐘）新生兒缺血缺氧腦病。Argon提高海馬細胞存活的作用比氦和氙更明顯。只有Argon和氙可以減少嚴重新生兒缺血缺氧腦?。?20min）的腦梗死體積。結果提示，Argon和氙的神經保護作用強于氦。這是最早關于Argon、氦和氙這些氣體效應的在體效應的直接比較。
盡管對Argon的有利效應有比較明確的認識，但目前對其作用機制仍了解很少。在高壓條件下，有人推測Argon可以通過激活GABA受體上benzodiazepine結合位點，促進GABA受體效應。而在體 和離體證據(jù)表明，GABA受體激活具有神經保護效應。采用計算機模擬方法，Seto等發(fā)現(xiàn)Argon可以通過范德華力和人血清白蛋白安氟醚結合位點結合。David等認為，Argon具有類似氧氣的效應，可能是其神經保護作用的原因。Argon和氧氣的協(xié)同效應也可以解釋對NMDA誘導的神經細胞死亡的保護作用?？梢酝ㄟ^調節(jié)NMDA受體上的氧化還原調節(jié)模式，抑制NMDA受體活性，減少谷氨酸誘導的神經細胞死亡。Argon提高細胞內細胞存活蛋白表達，對抗細胞凋亡，可能也是神經保護的重要原因。
也有大量證據(jù)表明，惰性氣體可以和細胞內信號分子相互作用，如一種普遍存在的MAPK家族蛋白成員，關鍵的細胞內信號傳導分子ERK 1/2，根據(jù)不同的刺激類型，ERK 1/2可以介導基因轉錄、細胞增殖和分化。Fahlenkamp等發(fā)現(xiàn)，Argon可通過MEK促進小膠質細胞、神經細胞和星形膠質細胞內ERK 1/2活性。
腎臟保護作用和心臟保護作用也已經有一定研究，但相對神經保護作用，內容比較少。
四、氬氣的臨床應用前景
惰性氣體最大的優(yōu)勢是對人和動物沒有毒性作用，這是繼續(xù)深入研究這些氣體效應的最重要動力，雖然數(shù)量較少，但初步的證據(jù)顯示這些惰性氣體的器官保護作用是非常有意思的。雖然目前對氙氣的生物學效應研究比較多，而且甚至可以作為惰性氣體生物學效應的典范，許多重要的分子機制可能更容易從氙氣的研究中獲得。但從實用角度考慮，麻醉作用更小，價格更便宜的氬氣可能具有更強的臨床應用潛力和價值。當然，臨床應用前仍需要開展更廣泛的在體、離體和各類動物模型的深入細致的研究。而且具體的細胞分子機制仍需要深入探討。
惰性氣體在生物學領域顯示出非常突出的作用，這顯得非常奇怪，從化學活性上考慮，這些惰性氣體絕對不可能作為重要底物參與生物化學反應。但從生物學效應上看，作用是非常明顯的，這給那些將生命現(xiàn)象簡單地等價于物理化學過程的簡單還原論提出了強大的反證。
關于這些氣體作用的方法，當然作為一種非競爭性氣體分子，影響一些重要分子發(fā)揮功能，例如干擾其他小分子和受體結合的速度等，也有可能干擾一些離子和氣體通道，也有可能影響一些生物大分子的空間結構的改變。這些都是猜測，連假說都不算。但可能就是這樣的作用方式。
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